• 다국적 3상 임상연구에서 희귀 원발성 면역결핍증인 APDS를 앓고 있는 4~11세 아동을 대상으로 레니올리십 알약 평가

라이덴, 네덜란드, 2023년 2월 21일 /PRNewswire/ -- Pharming Group N.V.("Pharming" 또는 "회사")(유로넥스트 암스테르담: PHARM)/(나스닥: PHAR)이 활성화된 PI3K 델타 증후군(Activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, APDS)이 있는 소아에서 경구용 선택적 PI3Kδ(phosphoinositide 3-kinase delta) 억제제로서 연구 약물인 레니올리십을 평가하는 3상 임상시험(NCT05438407)에 첫 번째 환자가 등록됐다고 발표했다. 유전적 변이로 인해 발생하는 이 복잡한 진행성 질병에 대한 승인된 치료법은 현재 부재한 상태다. 

미국, 유럽, 일본 현장에서 진행되는 이 단일군, 오픈라벨, 다국적 임상시험은 APDS 진단이 확인된 약 15명의 4~11세 아동을 대상으로 레니올리십의 안전성과 내약성 및 효능을 평가한다. 이 연구의 1차 유효성 평가변수는 지표 림프샘 크기의 감소와 12주 기준선에서 총 B세포 중 순수 B세포의 증가 비율을 확인한다. 2차 평가변수에는 검증된 환자 설문지를 사용해 신체적, 사회적, 정서적 및 학교 기능 측정을 기반으로 건강과 관련된 삶의 질 개선에 대한 레니올리십의 기능 평가가 포함된다. 

Pharming은 올 3분기에 1~6세의 소아 APDS 환자를 대상으로 이와 유사한 임상시험을 시작해 레니올리십의 새로운 소아용 제형을 평가할 계획이다. 2건의 소아 임상시험 중 하나에 등록된 적격 환자는 오픈라벨 연장 시험을 통해 초기 12주 치료 기간 후 1년간 레니올리십을 지속해서 투여받게 된다. 

UCLA의 면역학, 알레르기 및 류머티즘 학과장이자 소아과 종신교수이며 E. Richard Stiehm 석좌교수인 Manish Butte, MD, PhD는 "APDS를 치료할 때, 현재의 표준 치료법은 일련의 지지 요법을 사용하는 것"이라며 "이러한 요법은 APDS의 증상 중 일부를 치료할 수는 있어도, 이 질병의 근본적인 원인에 대한 표적 치료는 아니다"라고 밝혔다. 그는 "소아 APDS 환자를 대상으로 한 Pharming의 레니올리십 관련 연구는 질병 진행 초기에 증상을 최소화할 가능성을 평가하는 데 있어 중요한 역할을 할 것"이라고 말했다. 

소아 APDS 환자를 대상으로 한 레니올리십의 임상 개발을 위한 Pharming의 프로그램은 12세 이상의 APDS 환자에 대한 치료제로서 레니올리십을 연구한 2상 및 3상 임상시험의 긍정적인 데이터를 바탕으로 한다. 2022년 2월 2일에 발표되고, 최근 미국 혈액학회(American Society of Hematology)의 국제 의학 저널인 Blood[1]에 자세히 설명된 바와 같이, 이 임상시험은 레니올리십 복용 환자군과 위약 복용 환자군을 비교한 결과, 지표 림프샘 크기 측정 시 림프 증식의 현저한 감소를 달성하고, 말초혈액 내 순수 B세포의 백분율 측정시 면역 표현형(Immunophenotype) 교정 증가를 나타냄으로써 공동 1차 평가변수를 모두 충족했다. 

2022년 상반기에 소아 APDS 치료제로서 레니올리십에 대한 소아 연구 계획(Pediatric Investigation Plan, PIP)은 유럽의약품청(EMA)과 영국 의약품건강관리제품규제청(MHRA)으로부터 긍정적인 소견을 받았다. PIP에는 2건의 소아 임상시험에 대한 계획이 모두 포함됐다. 

Pharming의 최고의료책임자(Chief Medical Officer) Anurag Relan, MD, MPH는 "소아 APDS 환자를 대상으로 레니올리십을 평가하는 3상 소아 임상 프로그램의 첫 번째 임상시험을 시작하게 된 것을 기쁘게 생각한다"며, "이와 함께 2번째 소아 임상시험이 진행되기를 고대한다"고 밝혔다. 그는 "12세 이상의 APDS 환자를 대상으로 한 성공적인 2상 및 3상 연구의 고무적인 결과를 바탕으로, 우리는 평생에 걸쳐 진행될 가능성이 있는 이 면역 관련 증상이 진행되기 전에 조기 개입을 목표에 두고, 더 어린 환자에게 레니올리십을 제공하는 데 전념하고 있다"고 설명했다. 이어 "우리는 모든 연령대의 APDS 환자에게 지속해서 초점을 맞추는 한편, 12세 미만의 소아 APDS 환자에 대한 치료를 지원할 수 있도록, 레니올리십의 승인을 얻기 위해 규제 당국에 제출할 자료를 생성하는 것을 목표로 규제 당국과 적극적으로 협력하고 있다"고 말했다. 

2상/3상 임상 시험 결과와 장기적인 오픈라벨 확장 데이터를 기반으로, 미국 FDA는 청소년 및 성인 APDS 환자의 치료제로서 레니올리십에 대한 Pharming의 신약 신청을 우선심사(Priority Review) 대상으로 처리했으며, PDUFA(처방의약품신청자수수료법) 목표 날짜를 2023년 3월 29일로 지정했다. 또한, 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA) 산하 약물사용자문위원회(Committee for Medicinal Products, CHMP)에서는 동일 환자군을 대상으로하는 Pharming의 레니올리십 판매 허가 신청(Marketing Authorisation Application, MAA)에 대해 평가가 진행 중이다. Pharming은 CHMP가 2023년 하반기에 레니올리십 MAA에 대한 의견을 발표할 것으로 기대하고 있다. 

활성화된 PI3K 델타 증후군
활성화된 PI3K 델타 증후군(Activated Phosphoinositide 3-Kinase Delta Syndrome, APDS)은 100만 명 중 약 한두 명이 걸리는 희귀한 원발성 면역결핍증이다. APDS는 백혈구의 성숙을 조정하는 두 유전자 PIK3CD와 PIK3R1 중 하나에 변이가 발생할 때 발병한다. 이 두 유전자에 변이가 발생하면, PI3K 델타(Phosphoinositide 3-Kinase Delta) 경로가 활동 항진을 보이게 된다.[2],[3] 생리적 면역 기능에 있어, PI3K 델타 경로의 균형 잡힌 신호는 필수다. 이 경로가 활동 항진을 보이게 되면 면역 세포가 성숙하지 못하고, 제대로 기능하지도 못한다. 이는 면역결핍증과 조절 장애로 이어진다.[2],[4] APDS의 특징은 심각한 재발성 굴허파성 감염, 림프 증식, 자가 면역 및 장 질환이다.[5],[6] 이와 같은 증상은 다른 원발성 면역결핍증을 포함해 다양한 질환과 연관될 수 있기 때문에, APDS 환자는 종종 오진으로 인해 7년 동안(중간값) 진단이 지연되는 경우도 있다.[7] APDS는 진행성 질환이기 때문에, 이와 같은 지연으로 인해 시간이 흐르면서 영구적인 폐 손상과 림프종 등 신체 손상이 축적되게 된다.[5]~[8] APDS는 유전자 검사를 통해 확실하게 진단할 수 있다. 

레니올리십
레니올리십(Leniolisib)은 잠재적인 항종양 활성을 보이는 IA PI3K군의 110 kDa 촉매소단위 델타 동형단백질의 저분자 억제제다. PI3Kδ는 조혈 세포에서 주로 발현되며 포스파티딜이노시톨-4-5-트리포스페이트(PIP2)를 포스파티딜이노시톨-3-4-5-트리포스페이트(PIP3)로 전환함으로써 정상적인 면역계 기능에 필수적이다. 레니올리십은 PIP3 생성을 억제하고 Phosphatidylinositol-3-4-5-trisphosphate(PIP3)의. PIP3는 AKT(PDK1을 통해)를 활성화하는 중요한 세포 신호전달 물질이며, 확산, 차별화, 사이토킨 생산, 세포 생존, 혈관형성 및 대사 같은 다양한 세포 기능을 조절한다. 도처에서 표현되는 PI3K Alpha나 PI3K Beta와 달리 PI3K Delta와 PI3K Gamma는 주로 조혈 기원 세포에서 발현된다. 적응 면역계(B세포와 이보다 적게는 T 세포까지)는 물론 내재 면역계(호중성 백혈구, 비만 세포 및 대식세포)의 수많은 세포 기능을 조절하는 데 있어 PI3K Delta는 중심 역할을 수행하는데, 이는 PI3K Delta가 ADPS와 같은 면역 질환에 있어 유효하고, 잠재적으로 효과적인 치료 표적이라는 점을 강력하게 시사한다. 지금까지 레니올리십은 건강한 피시험자를 대상으로 진행한 첫 인간 대상의 1상 시험과 ADPS 환자를 대상으로 한 2상/3상 등록-지원 연구에서도 높은 내약성을 보였다.

Pharming Group N.V. 소개
Pharming Group N.V.(유로넥스트 암스테르담: PHARM)(나스닥: PHAR)는 환자를 쇠약하게 만들고, 생명을 위협하는 희귀 질환 환자의 삶을 변혁시키는 데 전념하는 글로벌 바이오 제약회사다. Pharming은 저분자, 바이오로직스 및 초기 및 후기 개발 단계에 있는 유전자 치료를 포함해 단백질 대체 치료제와 정밀 의약품으로 구성된 혁신적인 포트폴리오를 상업화 및 개발한다. Pharming의 본사는 네덜란드 라이덴에 있으며, 북미, 유럽, 중동, 아프리카 및 아시아태평양 지역 30개 이상 시장에서 환자를 지원하고자 세계 곳곳에서 직원을 고용하고 있다.

더 자세한 내용은 회사 웹사이트 www.pharming.com 및 링크트인[https://www.linkedin.com/company/pharming/ ]을 참조한다.

전향적 진술
본 보도자료는 전향적 진술을 포함한다. 전향적 진술은 경영진의 현재 기대와 가정을 기반으로 하는 미래 예측에 관한 진술이며, 전향적 진술에서 명시 혹은 암시된 것과 구체적으로 다른 실제 결과, 실적 또는 사건을 야기할 수 있는 것으로. 알려지거나 알려지지 않은 위험 및 불확실성을 내포한다. 전향적 진술은 '목적', '야심', '예상', '믿다', '~할 수 있다', '추정', '기대', '목표', '의도', '~일 수도 있다', '이정표', '전망', '계획', '예상', '계획', '위험', '일정', '추구', '~해야 한다', '표적', '~일 것이다' 및 이와 비슷한 용어와 구문의 사용으로 파악할 수 있다. 전향적 진술의 예로는 Pharming의 제품 후보에 대한 임상전 연구와 임상연구의 시점 및 진전, Pharming의 임상 및 상업 전망, 예상되는 운전 자본 요건과 현금 자원에 대한 Pharming의 기대 등과 관련된 전향적 진술이 포함된다. 전향적 진술은 Pharming의 임상시험 범위, 진전 및 확장과 비용의 영향, 그리고 그에 따른 임상, 과학, 규제 및 기술 진전을 포함해 수많은 위험, 불확실성 및 가정에 따라 달라질 수 있다. 이와 같은 위험과 불확실성 및 Pharming이 미국 증권거래위원회에 제출한 2021년 12월 31일 마감 연도에 대한 2021 연례 보고서와 20-F 연례 보고 양식에서 언급된 기타 위험과 불확실성을 비춰볼 때, 이와 같은 전향적 진술에서 논의된 사건과 상황이 발생하지 않을 수도 있으며, 실제 결과는 Pharming이 전향적 진술에서 예상하거나 암시한 것과는 구체적으로 또는 부정적으로 상이할 수 있다. 본 보도자료에 언급된 모든 전향적 진술은 그 자체로 본 자료에 포함되거나 경고문이 언급된 것으로 간주된다. 독자는 전향적 진술을 지나치게 신뢰해서는 안 된다. 모든 전향적 진술은 본 보도자료의 발행일을 기준으로 하며, 본 보도자료의 발행일에 Pharming이 제공한 정보를 기반으로 한다. Pharming은 이를 공개적으로 업데이트하거나 수정해야 할 의무를 지지 않는다.

내부 정보
본 보도자료는 EU 시장 남용 규정 제7(1)조의 정의 내에서 내부 정보로 볼 수 있는 정보 공개와 관련이 있다.

참고

1. Rao VK, et al. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546.
2. Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.
3. Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.
4. Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.
5. Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.
6. Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.
7. Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.
8. Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.

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Victoria Foster Mitchell/Alex Shaw/Amy Byrne
전화: +44 203 727 1000

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