• 제64회 ASH 연례 회의 및 전시회에서 발표
• V. Koneti Rao, MD, 희귀 원발성 면역결핍증인 APDS 치료를 위해 레니올리십을 복용한 환자에서 장기적인 안전성과 혈액 반응에 관한 새로운 증거 공유
• 임시 분석에 따르면, 레니올리십은 우수한 내약성을 입증했으며, 이는 2상/3상 무작위 대조 시험에서 나타난 효능의 지속성을 시사

라이덴, 네덜란드, 2022년 12월 15일 /PRNewswire/ -- Pharming Group N.V.("Pharming" 또는 "회사")(유로넥스트 암스테르담: PHARM)(나스닥: PHAR)가 희귀 원발성 면역 결핍증인 활성화된 PI3K 델타 증후군(Activated Phosphoinositide 3-kinase Delta Syndrome, APDS)이 발생한 성인 및 청소년 환자를 치료하고자 진행된 시험용 신약 레니올리십(Leniolisib) 평가 개방 레이블 확장 연구에서 나온 임시 분석 결과를 발표했다. 여기에는 새로운 증거도 포함됐다. 레니올리십은 선택적 포스포이노시티드 3-키나제 델타(PI3K Delta) 억제제다. 미국 메릴랜드주 베데스타에 위치한 국립보건원(National Institutes of Health) Primary Immune Deficiency Clinic의 간부 의사이자 이번 시험의 수석연구원인 V. Koneti Rao, M.D.가 2022년 미국혈액학회(American Society of Hematology, ASH) 연례 회의에서 구두 발표를 통해 긍정적인 시험 결과를 공유했다.

네덜란드 로테르담 Erasmus MC 임상 면역학 컨설턴트이자 수석연구원인 Dr. Virgil Dalm은 "APDS 환자에게 도움이 되며, 내약성이 우수한 시험용 신약인 레니올리십을 추가로 뒷받침하는 Pharming의 연구 결과에 대한 기대가 크다"며, "이번 연구 결과는 레니올리십의 장기적인 내약성을 증명한 것으로, 연구 치료의 평균 지속 기간은 2년이 조금 넘었고(102주), 5명의 피험자가 5년 이상 치료를 받았다"고 설명했다. 이어 "APDS 환자는 종종 감염 재발을 겪으며, 이러한 부담을 줄이기 위해서는 평생 면역글로불린 대체 요법(Immunoglobulin Replacement Therapy, IRT)가 필요하다"면서 "특히 레니올리십 치료는 연간으로 환산한 감염률을 크게 낮추는 것으로 나타났는데, IRT 피험자의 37%는 IRT 요법을 줄이거나 아예 중단할 수 있었다"고 설명했다. 또한, 그는 "이는 선천적인 면역 문제를 다룬 모든 연구 중에서도 놀라운 결과"라며, "레니올리십에 대한 연구를 계속 진행함으로써 APDS 환자를 위한 치료 옵션을 개선하는 지식에 이바지하고자 한다"고 덧붙였다.

진행 중인 확장 연구는 임시 분석을 위해 데이터를 분리하는 시점에서 12세 이상의 APDS 환자 37명을 대상으로 한다. 이들 환자군은 최대 6년 3개월 동안 하루 2회 선택적 PI3K 델타 억제제인 레니올리십 70mg을 복용했고, 연구 치료 기간의 중간값은 102주였다. 이 연구는 2상/3상 레니올리십 연구에 참여한 경험이 있는 청소년 및 성인 APDS 환자를 대상으로 장기적인 레니올리십 치료의 안전성과 내약성을 평가하기 위한 것이다. 이번 확장 연구의 2차 종점은 이들 환자군에서 장기적인 레니올리십 치료의 효능과 약물 동역학을 평가하기 위한 것이다.

임시 분석 결과에 따르면, 레니올리십은 이번 연구 시점까지 우수한 내성을 보였다고 한다. 이는 무작위 대조 시험에서 확인된 효능 결과가 유지되고 있음을 시사한다. 림프샘 크기 감소와 순수 B세포 증가라는 공동 일차 종점에서는 위약군보다 유의한 개선이 관찰됐다. 이번 임시 결과는 APDS 환자에서 종종 보이는 면역 조절장애와 결핍에 미치는 유리한 장기적인 영향을 의미한다. 발현된 임상 양상으로는 감염, 림프증식, 자가면역, 장 질환, 기관지 확장, 림프종 위험성 증가 및 조기 사망 등이 있었다.

임시 분석에서 보고된 대부분의 부작용(Adverse Events, AE)은 1급과 2급에 속했고, 상기도 감염, 두통 및 발열 등이었다. AE 등급은 1급이 가장 경미하고, 5급이 가장 심각한 것을 의미한다. 전체 AE 중 13.5%는 연구 약물과 관련이 있었다. 5명의 환자에서 발생한 이들 부작용에는 체중 증가, 관절통, 고혈당 및 호중구 수치 감소 등이 있었다. 분석에서 평가한 전체 AE 중 16.2%는 심각한 것으로 분류됐지만, 그중 연구 치료와 관련된 것은 없었다. 연구 참가자 중 1명이 사망했으나, 그 원인은 연구 치료와 관련이 없었다.

연구 참가자 중 일부는 APDS 질환 지표의 감소를 경험했으며, 참가자 간에 반응 수준은 개인마다 차이를 보였다. 해당 반응은 다음과 같다.

• 림프샘 장애, 비장 비대증 및 IgM 수치 감소
• 빈혈, 혈소판 감소 및 림프구 감소 개선 또는 해소
• 영향을 받은 모든 환자에서 호중구 수치 감소 해소

중요한 점은 IRT 환자군 중 37%가 레니올리십을 복용하면서 IRT 사용을 줄였다는 것이다. 6명은 IRT를 중단했고, 그중 4명은 데이터의 컷오프 시점부터 1~2.5년 동안 IRT를 중단했다. 임시 분석을 위한 데이터 컷오프 시점을 기준으로, 시험 전 림프종이 발생한 환자 3명 중 연구 참여 기간에 림프종이 재발하거나 새로운 림프종이 발견된 사례는 없었다.

Pharming 최고의료책임자(Chief Medical Officer) Anurag Relan, MD, MPH는 "레니올리십의 장기적인 안전성과 효능에 관한 긍정적인 임시 결과를 공유하게 된 것을 기쁘게 생각한다"고 밝혔다. 그는 "2022년 ASH 연례 회의에서 발표한 결과는 올 초의 자사 발표 및 올 11월 Blood[1]에 발표된 2상/3상 연구 결과를 기반으로 하는 것"이라며 "이는 면역 관련 APDS 증상의 발현을 억제할 레니올리십의 잠재력을 강조하는 것"이라고 설명했다. 이어 "APDS의 원인을 표적으로 하는 최초의 승인된 약물이 될 가능성이 있는 신약을 개발함으로써, 충족되지 못한 수요를 해소하게 된 것에 자부심을 느낀다"고 덧붙였다.

임시 분석 결과는 올 2월 2일에 처음 보고된 데이터와도 일치한다. 이 데이터는 APDS 성인 및 청소년 환자를 대상으로 레니올리십을 연구한 2상/3상 임상 시험을 바탕으로 한다. 위약군과 비교했을 때, 2상/3상 임상 시험군은 지표 림프절 크기가 유의하게 감소했고, 말초 혈액에서 순수 B세포의 비율이 증가했다.

2상/3상 임상 시험 결과와 장기적인 개방 레이블 확장 데이터를 기반으로, 미국 FDA는 APDS 청소년 및 성인 환자 치료제로서 레니올리십에 대한 Pharming의 신약 신청을 우선심사(Priority Review) 대상으로 처리했으며, PDUFA(처방의약품신청자수수료법) 목표 날짜를 2023년 3월 29일로 지정했다. 또한, 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA) 산하 약물사용자문위원회(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)의 신속심사에 따라 동일 환자군을 대상으로 하는 Pharming의 레니올리십 마케팅 승인 신청(Marketing Authorisation Application, MAA)도 검증을 받았다. 유럽연합에서 레니올리십에 대한 마케팅 승인은 2023년 상반기로 예상된다.

활성화된 PI3K 델타 증후군

활성화된 PI3K 델타 증후군(Activated Phosphoinositide 3-Kinase Delta Syndrome, APDS)은 100만 명 중 약 한두 명이 걸리는 희귀 원발성 면역결핍증이다. APDS는 백혈구의 성숙을 조정하는 두 유전자 PIK3CD와 PIK3R1 중 하나에 변이가 발생할 때 발병한다. 이 두 유전자에 변이가 발생하면, PI3K 델타(Phosphoinositide 3-Kinase Delta) 경로가 활동 항진을 보이게 된다.[2],[3] 생리적 면역 기능에 있어, PI3K 델타 경로의 균형 잡힌 신호는 필수다. 이 경로가 활동 항진을 보이게 되면 면역 세포가 성숙하지 못하고, 제대로 기능하지도 못한다. 이는 면역결핍증과 조절 장애로 이어진다.[2],[4] APDS의 특징은 심각한 재발성 굴허파성 감염, 림프 증식, 자가 면역 및 장 질환이다.[5],[6] 이와 같은 증상은 다른 원발성 면역결핍증을 포함해 다양한 질환과 연관될 수 있기 때문에, APDS 환자는 종종 오진으로 인해 7년 동안(중간값) 진단이 지연되는 경우도 있다.[7] APDS는 진행성 질환이기 때문에, 이와 같은 지연으로 인해 시간이 흐르면서 영구적인 폐 손상과 림프종 등 신체 손상이 축적되게 된다.[5]~[8] APDS를 확실하게 진단하는 유일한 방법은 유전자 검사다.

레니올리십

레니올리십(Leniolisib)은 잠재적인 항종양 활성을 보이는 IA PI3K군의 110 kDa 촉매소단위 델타 동형단백질의 저분자 억제제다. PI3Kδ는 조혈 세포에서 주로 발현되며 포스파티딜이노시톨-4-5-트리포스페이트(PIP2)를 포스파티딜이노시톨-3-4-5-트리포스페이트(PIP3)로 전환함으로써 정상적인 면역계 기능에 필수적이다. 레니올리십은 PIP3 생성을 억제하고 Phosphatidylinositol-3-4-5-trisphosphate(PIP3)의. PIP3는 AKT(PDK1을 통해)를 활성화하는 중요한 세포 신호전달 물질이며, 확산, 차별화, 사이토킨 생산, 세포 생존, 혈관형성 및 대사 같은 다양한 세포 기능을 조절한다. 도처에서 표현되는 PI3K Alpha나 PI3K Beta와 달리 PI3K Delta와 PI3K Gamma는 주로 조혈 기원 세포에서 발현된다. 적응 면역계(B세포와 이보다 적게는 T 세포까지)는 물론 내재 면역계(호중성 백혈구, 비만 세포 및 대식세포)의 수많은 세포 기능을 조절하는 데 있어 PI3K Delta는 중심 역할을 수행하는데, 이는 PI3K Delta가 ADPS와 같은 면역 질환에 있어 유효하고, 잠재적으로 효과적인 치료 표적이라는 점을 강력하게 시사한다. 지금까지 레니올리십은 건강한 피시험자를 대상으로 진행한 첫 인간 대상의 1상 시험과 ADPS 환자를 대상으로 한 2상/3상 등록-지원 연구에서도 높은 내약성을 보였다.

Pharming Group N.V. 소개

Pharming Group N.V.(유로넥스트 암스테르담: PHARM)(나스닥: PHAR)는 환자를 쇠약하게 만들고, 생명을 위협하는 희귀 질환 환자의 삶을 변혁시키는 데 전념하는 글로벌 바이오 제약회사다. Pharming은 저분자, 바이오로직스 및 초기 및 후기 개발 단계에 있는 유전자 치료를 포함해 단백질 대체 치료제와 정밀 의약품으로 구성된 혁신적인 포트폴리오를 상업화 및 개발한다. Pharming의 본사는 네덜란드 라이덴에 있으며, 북미, 유럽, 중동, 아프리카 및 아시아태평양 지역 30개 이상 시장에서 환자를 지원하고자 세계 곳곳에서 직원을 고용하고 있다.

더 자세한 내용은 회사 웹사이트 www.pharming.com 및 링크트인[https://www.linkedin.com/company/pharming/ ]을 참조한다.

전향적 진술

본 보도자료는 전향적 진술을 포함한다. 전향적 진술은 경영진의 현재 기대와 가정을 기반으로 하는 미래 예측에 관한 진술이며, 전향적 진술에서 명시 혹은 암시된 것과 구체적으로 다른 실제 결과, 실적 또는 사건을 야기할 수 있는 것으로. 알려지거나 알려지지 않은 위험 및 불확실성을 내포한다. 전향적 진술은 '목적', '야심', '예상', '믿다', '~할 수 있다', '추정', '기대', '목표', '의도', '~일 수도 있다', '이정표', '전망', '계획', '예상', '계획', '위험', '일정', '추구', '~해야 한다', '표적', '~일 것이다' 및 이와 비슷한 용어와 구문의 사용으로 파악할 수 있다. 전향적 진술의 예로는 Pharming의 제품 후보에 대한 임상전 연구와 임상연구의 시점 및 진전, Pharming의 임상 및 상업 전망, 예상되는 운전 자본 요건과 현금 자원에 대한 Pharming의 기대 등과 관련된 전향적 진술이 포함된다. 전향적 진술은 Pharming의 임상시험 범위, 진전 및 확장과 비용의 영향, 그리고 그에 따른 임상, 과학, 규제 및 기술 진전을 포함해 수많은 위험, 불확실성 및 가정에 따라 달라질 수 있다. 이와 같은 위험과 불확실성 및 Pharming이 미국 증권거래위원회에 제출한 2021년 12월 31일 마감 연도에 대한 2021 연례 보고서와 20-F 연례 보고 양식에서 언급된 기타 위험과 불확실성을 비춰볼 때, 이와 같은 전향적 진술에서 논의된 사건과 상황이 발생하지 않을 수도 있으며, 실제 결과는 Pharming이 전향적 진술에서 예상하거나 암시한 것과는 구체적으로 또는 부정적으로 상이할 수 있다. 본 보도자료에 언급된 모든 전향적 진술은 그 자체로 본 자료에 포함되거나 경고문이 언급된 것으로 간주된다. 독자는 전향적 진술을 지나치게 신뢰해서는 안 된다. 모든 전향적 진술은 본 보도자료의 발행일을 기준으로 하며, 본 보도자료의 발행일에 Pharming이 제공한 정보를 기반으로 한다. Pharming은 이를 공개적으로 업데이트하거나 수정해야 할 의무를 지지 않는다.

내부 정보

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참고

1. Rao VK, et al. Blood. 2022. https://doi.org/10.1182/blood.2022018546.

2. Lucas CL, et al. Nat Immunol. 2014;15:88-97.

3. Elkaim E, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-218.

4. Nunes-Santos C, Uzel G, Rosenzweig SD. J Allergy Clin Immunol. 2019;143(5):1676-1687.

5. Coulter TI, et al. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.

6. Maccari ME, et al. Front Immunol. 2018;9:543.

7. Jamee M, et al. Clin Rev Allergy Immunol. 2019;May 21.

8. Condliffe AM, Chandra A. Front Immunol. 2018;9:338.

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